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近日，加州大学圣地亚哥钟声团队在

Cell杂志发表了题为：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease的文章，研究团队揭示一个近期被阐发为（AD）生物标志物的基因——PHGDH，因其此前未知的“兼职功能”（moonlighting role），竟是导致该疾病的要津原因。借助东谈主工智能本领，发现了一种能阻断该基因致病通路的小分子药物候选物。

传统遗传表面难以诠释的疾病谜团

在65岁以上东谈主群中，约九分之一患有阿尔茨海默病。尽管某些基因突变可导致遗传性AD，但这类病例仅占少量数。绝大多量患者属于“自觉性AD”（sporadic AD），其病因永久不解。\"当今AD调理决策相配有限，且疗效不尽如东谈主张。

从生物标志到致病元凶

团队此前发现，PHGDH基因的抒发水平与AD患者脑部病变程度平直联系：该基因产生的卵白质和RNA越多，疾病推崇越严重。这一口头在多个孤独队伍中赢得考据。最新研究中，团队通过小鼠和东谈主类脑器官模子证实，PHGDH抒发量变化会平直调控AD程度——镌汰其抒发可减慢疾病，进步抒发则加快恶化。

AI揭开\"兼职功能\"：PHGDH的全新致病机制

PHGDH本来以合成丝氨酸的酶功能著称，但本质浮现其致病作用与酶活性无关。借助AI三维结构展望，团队偶然发现PHGDH卵白中存在一个DNA结合结构域（与已知转录因子结构一样），能平直激活促炎基因IKKα和HMGB1，破损细胞表不雅遗传均衡，最终导致β淀粉样卵白（Aβ）堆积。

“这一发现依赖AI对卵白质三维结构的精确建模，”第一作家陈峻琛博士谈到，“PHGDH通过全新通路诱发自觉性AD，与它的传统代谢功能无关。”

小分子药物展现调理后劲

基于机制研究，团队筛选出能穿透血脑障蔽的小分子NCT-503。AI模拟浮现，该分子可结合PHGDH的DNA结合域，阻断其转录调控功能。在AD小鼠模子中，NCT-503调理显赫减少Aβ千里积，并改善回想力和记念症状。“现存疗法多针对晚期淀粉样斑块，而咱们的靶点位于上游通路，有望从源泉阻断疾病，”钟声诠释。

临床振荡远景

尽管刻下动物模子存在局限，钟声团队觉得NCT-503已具备临床前建树价值。相较于需要静脉输注的现存疗法，此类小分子药物好意思味服给药，更具讹诈上风。下一步将优化化合物并运行FDA临床前研究。

原文诱导：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867425003976?showall=true

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